tarafından AİLEVİ AKDENİZ ATEŞİ
‘’Familial Mediterranean fever (FMF)’’
‘’Familial Mediterranean fever (FMF)’’
Ailevi Akdeniz Ateşi otozomal resesif geçişli, tekrarlayan febril (ateşli) ataklarla ve periton, plevra, sinovya gibi serozal yüzeylerin inflamasyonu sonucu gelişen karın ağrısı, göğüs ağrısı, eklem ağrısı gibi belirtilerle seyreden kronik bir hastalıktır.
TARİHÇESİ
Son yıllarda yapılan haplotip analizlerine göre FMF hastalığının en az 2500 yıllık geçmişi olduğu belirtilmiştir. Bu hastalığa ait semptomlar ilk kez yirminci yüzyılın başlarında tarif edilmeye başlanmıştır. Janeway ve Mosental, 1908 yılında 16 yaşında Yahudi bir kızda tekrarlayan ve ateş atakları tariflemişler; takiben klinik bir antite olarak ilk kez Siegal tarafından 1945 yılında 10 olguda semptomlar ve laboratuvar bulguları birleştirilerek “Beningn paroksismal peritonit” olarak adlandırılmıştır. Takip eden yıllarda bu hastalığa literatürde "Tekrarlayan (recürrent) poliserozit, Periodik peritonit" gibi isimler verilmiş ve son olarak, Sohar ve arkadaşlarının önerdiği ‘’Familial Mediterranean fever (Ailevi Akdeniz ateşi)’’ ismi 1967 yılından beri yaygın olarak kullanılmaktadır.
EPİDEMİYOLOJİ
Ailevi Akdeniz ateşi Yahudiler, Araplar, Ermeniler ve Türkler gibi belli etnik grupları seçen bir hastalıktır. Kuzey Afrika’da yaşayan Sefardik Yahudilerinin FMF prevalansı 1/250 ile 1/1000 arasında, tahmini taşıyıcılık sıklığı ise 1/8 ile 1/16 arasında değişmektedir. Amerika’da yaşayan Ermeni topluluğunda taşıyıcılık oranının 1/7 gibi yüksek olduğu bildirilmiştir.
Ülkemizde ise Özen ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada prevalans, şüpheli FMF olgularıyla birlikte 9.3/10.000 olarak bulunmuş ve bu oranın daha önceki yayınlarda belirtilen rakamlardan daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
GENETİK ÖZELLİKLER
Ailevi Akdeniz ateşi otozomal resesif (OR) geçişli genetik bir hastalıktır. Pras ve arkadaşları tarafından 1992 yılında yapılan “linkage analizine” dayalı çalışmada FMF geninin (MEFV-Mediterranean FeVer) kromozom 16p13,3 ’de lokalize olduğunun gösterilmesiyle, FMF patogenezini aydınlatmaya yönelik genetik çalışmalar son yıllarda hız kazanmıştır.
Ailevi Akdeniz ateşi (FMF) geni ile ilgili olarak “National Institutes of Health (NIH) [U.S.A] ve French konsorsiyumu (FR)’’ olmak üzere iki farklı grup MEFV geni ile ilgili çalışmaları eş zamanlı yürütmüşlerdi. Ailevi Akdeniz ateşinden sorumlu MEFV genine NIH, Pyrin (Yunanca Pyros-ateş), Fransız konsorsiyumu, Marenostrin (Akdenizin eski latince adı Mare nostrum) ismini vermişlerdir. Pyrin-Marenostrin geni (MEFV gen) 10 kbp (kilo baz çifti) uzunluğunda olup, 10 exondan (Bir gende mRNA yı oluşturan asıl kodlayan bölgeler bu kısımlardır, intron denilen kısımlar ise splicing ile kırpılır ve olgun mRNA elde edilir. Gereksiz gibi görünen bu intronları çıkartıp transkripsiyon denenince görmüşler ki çok daha yavaş ve çok daha az başarılı bir transkripsiyon oluyor !!??) oluşmuştur ve 781 aminoasitli pyrin proteinini kodlamaktadır. Bu genle ilgili bulunan bütün mutasyonlar 10. exonda saptanmıştır. Pyrin-marenostrin proteini özellikle nötrofillerde yer almakta ve her dokuda bulunmamaktadır. Pyrin-marenostrin proteininin görevi, nötrofil aktivasyonunu baskılayarak inflamasyonu inhibe etmektir. MEFV genindeki herhangi bir mutasyon pyrin proteininin antiinflamatuar görevini engellemekte, sonuçta hastalık bulguları ortaya çıkmaktadır.
Oluşturulan her iki konsorsiyum MEFV genindeki mutasyonlarla ilgili ilk çalışmalarında 5 farklı etnik grupta, 4 farklı mutasyon oldugunu belirlemişlerdir. Şimdiye kadar MEFV geninin 19 mutasyonu bulunmuştur. MEFV geninin klonlanmasıyla bulunan en yaygın 4 mutasyon şöyledir:
1. Metionin yerine valin gecmiştir. ( M 694 V ) >> Oldukça ağır hastalık fenotipi oluşturmaktadır !!
2. Valin yerine alanin geçmiştir. ( V 726 A )
3. Metionin yerine izolösin geçmiştir. ( M 680 I )
4. Metionin yerine izölösin geçmiştir. ( M 694 I )
Tablo I: Mutasyonların etnik kökenlere göre dağılımı
Mutasyon
Hastaların etnik kökeni
M 694 V
Kuzey Afrika, Irak Yahudileri, Ermeniler, Türkler, Araplar
---------------------------------------------------------------------------------------
V 726 A
Irak Yahudileri, Askenazi Yahudileri, Dürziler,Ermeniler
---------------------------------------------------------------------------------------
M 680 I
Ermeniler
----------------------------------------------------------------------------------------
M 694 I
Ermeniler
-----------------------------------------------------------------------------------------
Gen çalışmalarına başlandıktan sonra Yahudiler, Ermeniler, Türkler ve Araplarda etnisiteye özgü mutasyon olmadığı, bilinen mutasyonların değişik oranlarda da olsa tüm etnik gruplarda görülebileceği belirtilmiştir .
MEFV genindeki çeşitli mutasyonlara bağlı oluşan değişik haplotiplerin amiloidoz gelişme sıklığını belirlediği, hatta FMF’in farklı şiddette seyretmesinin ve amiloidoz sıklığının değişik etnik topluluklarda farklı olmasının nedeninin genotip-fenotip ilişkisine bağlı olduğu ileri sürüldüyse de; genotip-fenotip ilişkisiyle ilgili çalışmalarda alınan sonuçlar tartışmalıdır. **Ailevi Akdeniz ateşli Türk ailelerinde M694V mutasyonunun ilk sırayı aldığı, amiloidli FMF’lilerin hepsinde en az bir alelde M694V mutasyonun saptandığı belirtilmiştir. **
Günümüzde halen hasta olmasına rağmen, bilinen mutasyonların saptanamadığı hastalar %15-20 oranındadır. Bu yüzden genetik çalışmalar ile kesin tanı koymak her zaman mümkün gözükmemektedir.>> (Bu %15-20 lik kısımda gendeki mutasyon bilinenlerden farklı bir mutasyon olmaktadır.)
